DA Hors série : JIA 2003. Allaitement, laits industriels et système immunitaire

Texte de la conférence donnée à la JIA (Journée Internationale de l'Allaitement) 2003, publiée dans le numéro hors série "JIA 2003" des Dossiers de l'Allaitement.

LARS Å HANSON1 M.D., Ph.D., MARINA KOROTKOVA1,2 MD., ESBJÖRN TELEMO1 Ph.D.
From 1 Department of Clinical Immunology and 2 Department of Pediatrics, Göteborg University, Göteborg, Sweden
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Sweden
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Le bébé, la flore microbienne intestinale et le système immunitaire

Le développement et la maturation du système immunitaire du bébé constituent un processus long et complexe, qui débute immédiatement après la naissance. La flore bactérienne présente dans l’environnement colonise rapidement les muqueuses du nouveau-né, particulièrement celles du tractus digestif. La taille du système immunitaire d’une souris nouveau-née représente seulement quelques % de celle d’une souris adulte (1). Des expériences effectuées sur des animaux axéniques (germ free) ont montré que leur système immunitaire se développait rapidement immédiatement après colonisation de leur tube digestif par des bactéries (2, 3). Normalement, cette colonisation débute à la naissance, suite à l’exposition à la microflore fécale de la mère. C’est pour permettre au petit d’acquérir une flore digestive « normale » que les mammifères mettent bas par un orifice situé près de l’anus maternel, et non pour l’exposer à des microbes dangereux. La colonisation est ensuite contrôlée par l’allaitement, qui protège spécifiquement l’enfant vis-à-vis de la flore digestive maternelle, et c’est ce point que nous allons développer maintenant.

Dans les pays industrialisés, la routine actuelle est d’appliquer un certain nombre de mesures d’hygiène au moment de la naissance et par la suite, ce qui rendra difficile la colonisation du nouveau-né par la flore bactérienne digestive de sa mère ou de sa famille. Maintenant, il peut se passer beaucoup de temps avant que le bébé soit colonisé par E. coli, qui est la seule classe de bactéries qui a été étudiée très en détail de ce point de vue (4). Cela pourra prendre des semaines, voire des mois après la naissance pour qu’un enfant suédois soit colonisé par des bactéries Gram négatif ; à la place, il sera beaucoup plus souvent colonisé avec un Staphylocoque doré produisant éventuellement une toxine, et ce dans les jours qui suivent la naissance (5). Les staphylocoques sont présumés provenir essentiellement du nez et des seins de la mère. Ces bactéries colonisent le tube digestif d’une majorité d’enfants entre 2 et 6 mois.

Ces changements majeurs dans la flore intestinale des bébés vivant actuellement dans les pays industrialisés peuvent avoir de nombreuses conséquences. La multiplicité et la complexité de la flore bactérienne de l’enfant sont importantes, non seulement parce qu’elles sont à l’origine des principaux stimuli pour le développement du système immunitaire de l’enfant, mais aussi pour sa maturation. Il est difficile d’induire une tolérance immunitaire chez les animaux axéniques, qui sont dépourvus d’une flore microbienne intestinale et ont une réponse immunitaire réduite ou absente (6-7). Les lipopolysaccharides (LPS) de bactéries Gram négatif donnés per os peuvent amener ces animaux axéniques à développer une tolérance immunitaire vis-à-vis des antigènes donnés par voie orale (8). L’administration d’antigènes alimentaires, donnés en même temps que les LPS, augmentent l’impact tolérant de l’alimentation (9) (Pour plus de détails sur la réponse immunitaire intestinale et le développement de la tolérance, voir l’article « Antigen presentation & processing in the intestinal mucosa & lymphocyte homing » par Telemo et al, qui doit être prochainement publié dans Ann Allergy Asthma Immunol). Cela permet d’ailleurs de comprendre pourquoi l’une des bases de l’hypothèse de « l’excès d’hygiène » comme étant à l’origine de l’augmentation des pathologies allergiques dans les pays industrialisés pourrait être la modification de la microflore intestinale chez les bébés et les jeunes enfants (10).

Outre l’impact des modifications de la flore microbienne intestinale, évoqué par l’hypothèse de l’excès d’hygiène, on a aussi proposé l’existence d’une modification de la balance entre les TH1, responsable de l’immunité à médiation cellulaire, et les TH2, responsables de l’immunité humorale, cette dernière réponse étant prépondérante chez le nouveau-né. Une composante TH2 prépondérante pourrait augmenter le risque de développer une allergie à médiation par les IgE ; cette possibilité a été soulevée (10), et elle concorde avec le fait que la vaccination néonatale par le BCG permet une augmentation des réponses adéquates de type TH1 (11-12).

Une possibilité évidente et intéressante de compenser ce déficit au niveau de la colonisation néonatale dans les sociétés occidentales actuelles serait de coloniser délibérément les nouveau-nés avec des bactéries probiotiques. Cela a été fait dans une étude, pour laquelle on a donné per os du Lactobacillus caséii GG à des femmes enceintes, puis aux enfants pendant les 6 premiers mois post-partum. A l’âge de 2 ans, les enfants qui avaient reçu ce probiotique avaient une prévalence d’eczéma atopique de 50% plus basse que les enfants du groupe placebo (13). Une des explications possibles est que les lactobacilles induisent la production d’IL-2 par les leucocytes humains (14). Une autre courte étude préliminaire a montré que la colonisation postnatale répétée avec une souche d’E. coli 083:K24:H31 avait pour résultat d’en faire, pendant des mois, l’espèce prépondérante au niveau de la flore digestive aérobique facultative des enfants. Le suivi à 10 et 20 ans a noté une réduction significative de la prévalence des allergies (15).

Ces observations sont intéressantes lorsqu’on les met en relation avec les études récentes, montrant que le fait de vivre dans une ferme en contact avec les animaux a pour résultat une augmentation de l’exposition aux LPS et un abaissement du risque de survenue d’une pathologie allergique. Il a été constaté une réduction d’environ 1/3 de la prévalence de l’asthme et de la sensibilisation atopique chez les enfants exposés à cet environnement pendant leur première année de vie. Cet effet n’était pas constaté lorsque les enfants étaient exposés à cet environnement entre 2-5 ans (16-17). Il était constaté après inhalation ou absorption orale des LPS. L’absorption de lait entier (mais pas celle de lait écrémé) et d’aliments produits à la maison était également efficace (18) de ce point de vue. Cet impact protecteur de l’exposition précoce aux animaux de la ferme persistait à l’âge adulte (19). Il semble que les animaux de compagnie puissent, eux aussi, être à l’origine d’une exposition aux LPS (20).

Le rôle de l’allaitement dans l’évolution du système immunitaire de l’enfant

La mère réagit à tous les microbes, aliments et autres antigènes au niveau de son tube digestif via le tissu lymphoïde situé dans ce tube digestif, comme cela a été décrit dans l’article de Telemo et al (cité ci-dessus). Via le cycle entéro-mammaire, les cellules lymphoïdes, responsables de la production de dimères d’IgA reliés par une chaîne J, migrent vers la glande mammaire après que le tissu glandulaire a été influencé par les hormones lactogènes, vers la fin de la grossesse. Au niveau de la glande mammaire, ces cellules fabriquent les IgA dimériques spécifiques, qui, pendant leur transport à travers l’épithélium glandulaire mammaire, deviendront les IgA sécrétoires (sIgA), par adjonction de la partie extramurale de leur récepteur de transport, le polyIgR (21). Ces IgA sécrétoires, qui sont principalement dirigées vers les antigènes auxquels est exposée la muqueuse digestive maternelle, fonctionnent principalement par fixation sur les germes présents dans le tube digestif de l’enfant, ce qui les empêche de se fixer sur leurs cellules cibles et de pénétrer dans la muqueuse digestive. L’efficacité de cet action est bien démontrée par le fait que même l’allaitement partiel abaisse le risque de septicémie néonatale dans les pays pauvres, avec un rapport de risque de 18 (22). Ce mécanisme favorise la colonisation du nouveau-né et du petit enfant par la flore intestinale inoffensive de la mère et des membres de la famille. Ce fait a été particulièrement bien mis en évidence par l’observation classique de Mata au Guatemala. Il a noté que les mères qui présentaient une diarrhée à Shigella ne voyaient apparaître aucun symptôme chez leurs enfants allaités contaminés (23).

La façon dont les sIgA dirigées contre des molécules provenant de l’alimentation maternelle présentes dans le lait influencent les réponses immunitaires du bébé aux antigènes alimentaires est moins claire. On estime que l’enfant pourrait avoir été exposé à 500 à 1000 de ces antigènes à 6-12 mois (24). Les anticorps présents dans le lait pourraient bloquer l’absorption de molécules alimentaires non métabolisées en augmentant la digestion enzymatique (25).

L’allaitement a un impact sur la réponse immunitaire du bébé. Le rapport CD4 / CD8 était plus bas chez les enfants allaités que chez les enfants nourris au lait industriel, et les enfants allaités avaient moins de cellules CD4+ et davantage de cellules NK que les enfants du même âge nourris au lait industriel (26). L’allaitement abaisse la réponse des IgG sériques aux protéines du lait de vache, peut-être par un blocage, par les sIgA, de ces protéines toujours présentes dans le lait des mères dans les sociétés où la consommation de lait de vache est courante (27). Les enfants qui développent actuellement une allergie aux protéines du lait de vache ont des mères chez qui le taux lacté de sIgA entre J6 et J28 est significativement plus bas que la moyenne (28). En général, les enfants allaités ont des taux sériques plus bas d’anticorps dirigés contre les protéines alimentaires que les enfants non allaités (29). Cela pourrait être en rapport avec le fait que les sIgA spécifiques des aliments présents dans le lait maternel diminuent l’absorption des protéines alimentaires immunogéniques. Par ailleurs, le lait maternel pourrait contenir de faibles quantités de protéines alimentaires qui pourraient immuniser l’enfant, ou peut-être induire chez lui une tolérance (30).

Il y a dans le lait humain de nombreux autres facteurs qui peuvent affecter le niveau d’exposition du petit de notre espèce aux protéines étrangères, et sa réponse à ces protéines. Ainsi, la principale protéines du lait, la lactoferrine, bloque, par le biais du facteur nucléaire kappa B (NF-κB), la production des cytokines pro-inflammatoires IL-1β, TNF-α, IL-6 et IL-8 (31), qui activent et favorisent la capacité des cellules dendritiques à présenter l’antigène (Telemo et al, article cité ci-dessus). Il est donc possible que la lactoferrine du lait puisse inhiber la présentation de l’antigène.

Le lait contient de nombreuses cytokines, dont certaines, comme l’IL-10 et le TGF-β, peuvent favoriser le développement d’une tolérance orale, par exemple aux protéines alimentaires (32, 33). Le TGF-β peut, de plus, déclencher ou favoriser la production de sIgA (34). D’autres cytokines, comme l’IL-12, l’INF-γ, le TNF-α et l’IL-18, peuvent l’inhiber (33-36).

L’INF-γ, ainsi que le TGF-β, inhibe la production d’IgE. Le taux colostral de TGF-β1 était significativement plus bas chez les mères dont les enfants ont développé une allergie au lait de vache à médiation par les IgE que chez les mères dont les enfants ont développé une allergie au lait de vache non liée aux IgE (37). Le taux colostral de TGF- était corrélé au taux d’IgA spécifiques de la β-lactoglobuline, et d’IgG spécifiques de l’α-lactalbumine et du lait industriel total. Le taux de TGF-β1 était inversement corrélé au diamètre de la réaction lors des prick tests cutanés avec du lait de vache, ainsi qu’aux résultats constatés au test de stimulation lymphocytaire en présence de β-lactoglobuline et d’α-caséine. Cela est en accord avec l’hypothèse selon laquelle le TGF-β1 est nécessaire pour la production de sIgA, et éventuellement pour la régulation négative de la réponse allergique. L’impact des cytokines telles que le TNF-α peut aussi être modulé par la présence dans le lait du récepteur soluble du TNF-α (38). En présence d’interactions aussi complexes, il n’est pas facile de prédire comment la réactivité du système immunitaire de l’enfant sera affectée par l’allaitement. Mais il est maintenant tout à fait clair que l’allaitement stimule activement le système immunitaire de l’enfant.

Cela a été particulièrement bien démontré par la constatation que l’impact protecteur de l’allaitement vis-à-vis des pathologies infectieuses telles que les otites, les pneumonies et les diarrhées, est significatif non seulement pendant la période d’allaitement, mais qu’il reste significatif pendant des années après le sevrage. De même, les réponses aux vaccinations sont souvent augmentées chez les enfants allaités (39). Ces deux impacts peuvent être induits par le transfert, via le lait maternel, d’anticorps anti-idiotypiques, de lymphocytes B et T, et peut-être par le biais de facteurs humoraux tels que certaines des nombreuses cytokines apportées par le lait maternel, ainsi que des hormones telles que la leptine, qui favorise le développement des TH1 (40). On a constaté la présence, dans le lait maternel, de glycoprotéines qui ont un effet stimulant ou suppresseur sur les lymphocytes T, ce qui pourrait aider l’enfant à moduler ses réponses immunitaires contre les nombreux antigènes auxquels il est confronté au début de sa vie (41). Il est très probable que toutes ces particularités du lait maternel aident l’enfant allaité à construire ses propres mécanismes de défense, afin de le rendre capable d’affronter tous les germes pathogènes et potentiellement pathogènes qu’il rencontre.

Actuellement, on sait toutefois moins de choses sur la façon dont tous ces composants actifs du lait maternel affectent le système immunitaire de l’enfant en ce qui concerne la réactivité aux protéines alimentaires. On a récemment constaté que, dans une expérimentation sur des rats, la tolérance aux protéines alimentaires pouvait être transférée aux petits par le biais du lait de la mère (42). Cet effet peut être supprimé en nourrissant les rates, pendant la grossesse et la lactation, avec une alimentation apportant des acides gras dont le rapport n-6 / n-3 est élevé. Cela serait en accord avec les études suggérant qu’un taux bas d’acide -linolénique 18:3 (n-3) et d’autres acides polyinsaturés à longue chaîne en n-3 dans le lait maternel pourrait être corrélé à une incidence plus élevée d’atopie chez les enfants (43).

Il est souvent dit que l’allaitement favorise la croissance d’une flore digestive riche en bifidobactéries, mais cette constatation, vieille d’un siècle, n’est plus notée dans les études plus récentes (4). A la place, on observe que les enfants nourris au lait industriel ont une flore contenant davantage d’entérocoques et de clostridies que les enfants allaités. Ces derniers ont plus souvent des staphylocoques, comme cela a été dit ci-dessus (5). De ce point de vue, il est intéressant de constater que l’enrichissement en galacto et fructo-oligosaccharides du lait industriel spécial prématurés stimule la croissance des bifidobactéries, et permet aux prématurés recevant un tel lait d’avoir des selles présentant des caractéristiques similaires, sur le plan de la fréquence et de la consistance, à celles des selles des prématurés allaités (44).

Conséquences de l’allaitement et des autres modes d’alimentation sur la santé de l’enfant

Sans aucun doute, l’allaitement protège beaucoup mieux les enfants vis-à-vis de nombreuses infections que les autres modes d’alimentation, et ce pendant toute la durée de la lactation (39). Certains des effets de l’allaitement, par exemple sur les causes les plus courantes de décès chez les enfants vivant dans les pays pauvres, les diarrhées et les pneumonies, sont si importants que le fait d’augmenter la prévalence de l’allaitement de 40% chez les enfants de moins de 18 mois pourrait, selon l’OMS, abaisser de 66% la mortalité infantile pour les diarrhées, et de 50% celle pour les pneumonies. La mortalité infantile pourrait ainsi baissée de moitié. Les nouvelles informations sur la protection à long terme, perdurant pendant des années après la fin de l’allaitement, pourrait signifier qu’en fait ces chiffres seraient encore plus élevés. A ceci, on peut ajouter le fait que de nombreux vaccins se sont montrés plus efficaces chez les enfants qui sont ou ont été allaités (39).

L’alimentation au lait industriel a eu pour résultat de déclencher chez les enfants des allergies aux protéines du lait de vache, du lait de soja, etc. Le fait que l’allaitement puisse ou non prévenir ces allergies est un sujet débattu depuis longtemps, les arguments pour et contre étant présentés dans les études 39, 45.

Récemment, une équipe scandinave a passé en revue tous les articles publiés sur allaitement et allergie depuis 1966 jusqu’à octobre 2001, en utilisant des critères stricts pour la sélection des études retenues, portant sur les définitions pour les critères d’inclusion, l’appréciation de l’exposition, l’impact sur la santé, le suivi, la méthodologie statistique, etc (46). La principale constatation de cette revue critique était la découverte, surprenante pour les auteurs, de la façon dont le sujet avait été vivement débattu pendant ces années : l’allaitement protège, il protège dans le groupe des enfants à risque ayant des antécédents familiaux d’atopie, et il protège vis-à-vis de l’allergie tout au moins pendant les 10 premières années. Seulement 18 études ont été prises en compte après passage en revue de leur méthodologie ; 8 d’entre elles étaient fortement favorables à un impact protecteur de l’allaitement, 3 suggéraient un tel impact, et 6 ne permettaient pas de conclure, l’une d’entre elles notant un éventuel impact négatif de l’allaitement. Ces constatations sont en accord avec une méta-analyse récente des études portant sur l’asthme et l’allaitement publiées entre 1966 et 1999. L’allaitement exclusif était corrélé à un abaissement de 30% de la prévalence de l’asthme. Ce chiffre montait à 48% chez les enfants ayant des antécédents familiaux d’atopie (47).

Certains ont suggéré que l’allaitement long par une mère souffrant d’allergie pourrait augmenter le risque d’allergie chez les enfants. Un allaitement exclusif de plus de 4 mois par une mère asthmatique augmentait le risque de wheezing récurrent et d’asthme chez les enfants à partir de 6 ans ; ce groupe représentait 6% de la population étudiée à Tucson, Arizona (48). Un impact similaire était suggéré par une autre étude effectuée dans le sud de l’Allemagne (49). Le fait qu’un transfert d’atopie puisse se faire de la mère à l’enfant pourrait théoriquement être dû au fait que les lymphocytes de la mère peuvent être transférés à l’enfant, et donc lui transmettre leurs caractéristiques immunitaires (noté dans 39). Une grande étude récemment effectuée à Berlin a suggéré que, chez les enfants dont les parents souffrent d’atopie, chaque mois supplémentaire d’allaitement augmentait la prévalence de l’eczéma atopique pendant les 7 premières années (50). Une autre grande étude, effectuée en Australie, concluait que l’allaitement exclusif pendant 4 mois et plus était corrélé à un risque plus bas de souffrir d’asthme à l’âge de 6 ans (51). Cet impact était abaissé mais restait significatif après ajustement pour l’atopie, les infections, ou la présence d’un asthme chez la mère.

Il a été mentionné ci-dessus que, dans une expérimentation portant sur des rats, le transfert d’une tolérance aux protéines alimentaires via le lait maternel était annulé lorsque les rates recevaient, pendant la grossesse et la lactation, une alimentation dont le rapport n-6 / n-3 était élevé. Les acides gras apportés par l’alimentation en Australie peuvent être différents de ceux apportés par l’alimentation en Allemagne et en Arizona, le rapport n-6 / n-3 étant plus élevé dans ces deux dernières régions. La composition en acides gras du lait maternel dépend des apports alimentaires, et l’alimentation en Australie apporte un rapport n-6 / n-3 nettement plus bas que ce qui est constaté dans d’autres pays, tels que l’Allemagne (52). De telles différences dans l’alimentation pourrait expliquer les divergences constatées au niveau de l’impact protecteur de l’allaitement vis-à-vis des allergies dans des études effectuées en Allemagne et en Arizona, par rapport à ce qui a été constaté en Australie.

Si la mère ne peut pas ou ne veut pas allaiter au long cours, les hydrolysats constituent une bonne alternative en comparaison avec l’allaitement partiel. Ces laits ont démontré qu’ils pouvaient avoir un effet protecteur vis-à-vis des allergies alimentaires chez les enfants à haut risque (53, 54).


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