Publié dans le n° 154 des Dossiers de l'allaitement, janvier 2020
D'après : What evidence do we have for pharmaceutical galactagogues in the treatment of lactation insufficiency ? A narrative review. Grzeskowiak LE et al. Nutrients 2019 ; 11 : 974.
De nombreuses études ont fait état des risques liés au non-allaitement ou à un allaitement court, tant pour l’enfant que pour la mère. Toutefois, de nombreuses mères rencontrent des difficultés pendant leur allaitement. En particulier, la crainte de ne pas avoir assez de lait est courante partout dans le monde, et elle amène de nombreuses mères à introduire divers suppléments et à sevrer plus rapidement que souhaité au départ. Il est difficile d’évaluer de façon fiable quel est le pourcentage de mères dont la production lactée est réellement insuffisante. Bien souvent, l’impression de ne pas avoir assez de lait est subjective et, lorsqu’elle est objective, la production insuffisante est très souvent le résultat de pratiques suboptimales d’allaitement. S’il est nécessaire d’améliorer ces pratiques, la prise d’un produit galactogène pourra également être utile. Les auteurs font le point sur la physiologie de la lactation, les divers produits utilisables, leur mode d’action, et les données publiées sur ces produits.
Physiologie de la lactation
Le développement de la capacité fonctionnelle des glandes mammaires est un processus complexe qui nécessite l’action de diverses hormones reproductives et métaboliques. La sécrétion de colostrum débute à partir du milieu de la grossesse. La montée de lait est déclenchée par la chute brutale du taux de progestérone après la délivrance, qui s’accompagne d’un pic de prolactine. Elle survient entre 24 et 100 heures après la naissance. Lorsque la lactation est bien établie, la production lactée deviendra de moins en moins dépendante du taux circulant de prolactine et sera régulée essentiellement via un contrôle autocrine fondé sur le "vidage" régulier des seins.
Dans la mesure où la prolactine et l’ocytocine jouent un rôle important dans la lactation, ces deux hormones sont devenues des cibles évidentes pour les galactogènes pharmaceutiques. La sécrétion de la prolactine au niveau de l’hypophyse antérieure est contrôlée par un facteur inhibiteur (PIF) et un facteur stimulant (PRF) sécrétés par l’hypothalamus. La dopamine inhibe la sécrétion de prolactine et tout produit qui inhibe la sécrétion de dopamine (comme le métoclopramide ou la dompéridone) est donc susceptible d’augmenter la sécrétion de prolactine. D’autres hormones stimulent la production de prolactine (TRH, cortisol…). Enfin, une petite protéine inhibitrice de la lactation est excrétée dans le lait, et son accumulation pendant le remplissage des seins induit un feed-back négatif qui ralentit la synthèse du lait en inhibant l’action de la prolactine sur les lactocytes.
L’établissement d’une production lactée adéquate nécessite trois facteurs clés : un volume suffisant de tissu mammaire, un taux adéquat d’hormones, et le vidage régulier des seins. Le volume de la glande mammaire peut être insuffisant en cas d’agénésie ou d’hypogénésie mammaire ou de chirurgie mammaire ayant enlevé un volume plus ou moins important de la glande. De nombreux facteurs peuvent influencer le taux d’hormones (rétention placentaire, certains médicaments, tabagisme, syndrome des ovaires polykystiques…). Enfin, les seins doivent être efficacement vidés avec une fréquence suffisante par un enfant dont la succion est efficace (ou via l’expression régulière du lait lorsque l’enfant ne peut pas être mis au sein).
Dompéridone
Des études australiennes ont constaté que 100 % des professionnels interrogés prescriraient la dompéridone (un anti-émétique) comme le premier choix parmi les médicaments ayant un impact galactogène (Gilmartin ; Grzeskowiak, 2 études). Mais il n’existe pas vraiment de consensus concernant cette utilisation sur le plan des posologies et de la durée du traitement, même si des études menées en Australie, au Canada et en Angleterre ont constaté l’augmentation de son utilisation au fil des années (Grzeskowiak ; Mehrabadi ; Smolina). On estime que la dompéridone agit en augmentant le taux sérique de prolactine. La majorité des études publiées à son sujet ont été menées chez des mères de prématurés, avec des durées de traitement allant de 5 à 28 jours, la posologie la plus souvent prescrite étant de 10 mg trois fois par jour (Asztalos ; Da Silva ; Fazilla ; Knoppert ; Rai ; Wan). Toutes les études randomisées contre placebo constataient une efficacité modeste de la dompéridone, avec une augmentation de la production lactée d’en moyenne 88 ml/jour dans une méta-analyse (Grzeskowiak), de 109 ml/jour dans une autre (Fazilla) et de 94 ml/jour dans la plus récente publiée en 2019 (Taylor). Seulement 3 études ont évalué son impact chez des mères d’enfants à terme avec des résultats similaires (Inam ; Petraglia). Deux petites études ont comparé l’impact de diverses posologies de dompéridone (30 mg ou 60 mg/jour) et faisaient état d’une plus grande efficacité avec la posologie haute, mais en raison du petit nombre de femmes, la différence n’était pas statistiquement significative (Knoppert ; Wan). D’autres études seraient nécessaires pour confirmer la plus grande efficacité de doses supérieures. Les effets secondaires possibles sont des céphalées, des troubles digestifs et une sécheresse buccale, mais les études randomisées n’ont pas constaté de différences entre le groupe dompéridone et le groupe placebo sur ce plan. Aucune étude n’a constaté d’impact négatif chez l’enfant allaité. La dompéridone passe très faiblement dans le lait, l’enfant recevant en moyenne 0,04 µg/kg/jour avec une posologie maternelle de 30 mg/jour, et 0,07 µg/kg/jour avec une posologie de 60 mg/jour (Wan).
L’utilisation de dompéridone comme galactogène a fait l’objet d’importantes controverses en raison d’un risque d’arythmie ventriculaire et de décès suite à une défaillance cardiaque plus élevée de 4/1000 chez des adultes traités, mais la pertinence de cette augmentation du risque chez les mères allaitantes est douteuse. De nombreuses études ont fourni des résultats rassurants, y compris avec des posologies allant jusqu’à 80 mg/jour, aucune augmentation de l’intervalle QT n’étant rapportée (Biewenga ; Grzeskowiak). Une importante étude canadienne incluant 45 163 femmes traitées par dompéridone dans les 6 premiers mois post-partum a constaté que les seuls problèmes cardiaques rapportés étaient survenus chez des femmes qui avaient des antécédents de troubles cardiaques (Smolina). On devrait donc éviter de prescrire de la dompéridone à ces dernières, ainsi qu’aux femmes qui prennent des médicaments dont on sait qu’ils interfèrent avec la dompéridone et/ou augmentent l’intervalle QT (fluconazole par exemple). Des protocoles de traitement ont été publiés afin d’informer les professionnels de santé sur sa prescription dans des conditions optimales (Haase).
Métoclopramide
Le métoclopramide est un neuroleptique antagoniste de la dopamine. Contrairement à la dompéridone, il a surtout été étudié chez des mères d’enfants à terme, à des posologies standard de 10 mg 3 fois/jour (une étude ayant évalué l’impact de posologies allant jusqu’à 45 mg/jour) pendant 5 à 21 jours (Kauppila, 3 études ; Sakha). Toutes les études rapportaient une augmentation dose-dépendante de la production lactée, cette augmentation restant relativement modeste. Le métoclopramide traverse la barrière hémato-encéphalique (ce qui n’est pas le cas de la dompéridone) et il a davantage d’effets secondaires, les plus fréquents étant de la fatigue, des céphalées, des nausées, de l’anxiété et des troubles digestifs. Si le métoclopramide passe un peu plus dans le lait que la dompéridone, l’enfant allaité en reçoit seulement 6 à 24 µg/kg/jour, soit une dose qui reste très basse. Toutefois, en raison de son passage dans le cerveau, il pourrait avoir un impact à ce niveau chez l’enfant allaité. Le métoclopramide peut également induire des effets secondaires graves chez la personne traitée, en particulier sur le plan neurologique (dépression, troubles extrapyramidaux…), ce qui en fait un moins bon choix que la dompéridone (Hale ; Ingram). 2 études ont comparé l’impact de la dompéridone versus le métoclopramide chez 20 femmes, avec une différence de 35 ml dans la production lactée quotidienne entre les 2 groupes, cette différence n’étant pas significative (Blank ; Ingram). Ces études ont également constaté la fréquence significativement plus élevée d’effets secondaires avec le métoclopramide.
Sulpiride
Le sulpiride est un antipsychotique antagoniste de la dopamine. Son intérêt comme galactogène a été évalué par 2 études randomisées contre placebo, à la posologie de 50 mg 3 fois/jour pendant des durées allant de 14 à 28 jours (Ylikorkala, 2 études). Toutes les deux ont fait état d’une augmentation significative de la production lactée. Des études avaient rapporté peu d’effets secondaires et les posologies utilisées dans ces études étaient plus basses que celles prescrites dans son indication principale, mais les données sur sa potentielle toxicité en cas de prise par une mère allaitante restent limitées. Il peut induire le même type d’effets extrapyramidaux que le métoclopramide. De plus, il passe bien dans le lait et l’enfant allaité est exposé à jusqu’à 20 % de la dose maternelle ajustée pour le poids (Aono), un niveau bien plus élevé que les autres galactogènes.
Hormone de croissance
Le mécanisme d’action de l’hormone de croissance reste mal connu. Elle agit en synergie avec la prolactine (Milsom). Deux études randomisées ont évalué l’administration de cette hormone (Gunn ; Milsom). La première était contre placebo, et faisait état d’une augmentation de la production lactée dans le groupe intervention. La seconde comparait l’impact de 3 posologies d’hormone de croissance, et constatait une augmentation plus importante de la production lactée dans le groupe recevant le taux le plus élevé par rapport aux 2 autres groupes. Aucun effet secondaire n’a été signalé chez les mères ou les enfants. Toutefois, l’impact sur la production lactée restait modeste, et il ne semble guère intéressant de recommander un traitement beaucoup plus coûteux que la dompéridone ou le métoclopramide et devant être administré par voie parentérale.
Prolactine humaine recombinante
L’administration directe de prolactine humaine recombinante a fait l’objet d’une étude chez des mères de prématurés, à qui on a injecté 60 ou 120 µg/kg/jour de prolactine pendant 7 jours (Powe). Les auteurs rapportaient une augmentation significativement plus importante de la production lactée chez les mères recevant la dose la plus élevée, sans aucun effet se-condaire chez la mère ou l’enfant. Elle pourrait donc être une alternative intéressante si cet impact était confirmé, en particulier par une étude incluant des femmes présentant une déficience en prolactine. Toutefois, le coût de la prolactine humaine recombinante est élevé et elle doit être administrée par voie parentérale. Elle pourrait être utilisée chez les femmes chez qui un autre galactogène médicamenteux ne peut pas être utilisé ou a été inefficace, ou dans les cas de carence avérée en prolactine.
TRH
La thyrotropin-releasing hormone (TRH) augmente le taux de prolactine via son impact sur l’hypophyse antérieure. Deux études randomisées contre placebo ont évalué son impact avec des résultats mitigés (Peters ; Zarate). La première incluait 9 femmes et ne constatait aucun impact sur la production lactée (et une augmentation du taux sérique de prolactine chez une seule femme du groupe intervention). La seconde constatait une augmentation de la production lactée et du taux sérique de prolactine dans le groupe intervention. Aucun effet secon-daire n’a été constaté chez les mères ou les enfants, mais ces études portaient sur peu de mères et on ne peut pas exclure un impact thyroïdien (Tyson). D’autres études sur ce produit sont nécessaires avant d’envisager de le conseiller.
Ocytocine
L’ocytocine est indispensable à l’éjection du lait, mais aucune étude n’a évalué son intérêt pour augmenter la production lactée, mis à part de petites études menées en post-partum précoce pour favoriser le démarrage de l’allaitement (Fewtrell ; Huntingford ; Ingerslev ; Luhman ; Ruis). Les résultats de ces études étaient peu concluants, et il n’existe donc actuellement aucune donnée permettant de penser qu’elle peut augmenter efficacement la production lactée. D’autres études sont nécessaires sur le sujet.
Metformine
La metformine est utilisée pour le traitement du diabète de type 2 en raison de son impact sur le taux d’insuline, et on pense qu’elle favorise la lactation en raison de cet impact. Elle a été évaluée comme galactogène par une étude randomisée contre placebo chez des mères à terme qui avaient une production lactée insuffisante et qui présentaient au moins un signe de résistance à l’insuline (Nommsen-Rivers). Le groupe intervention a reçu de la metformine pendant 28 jours à doses croissantes (de 750 à 2 000 mg/jour). Une augmentation de la production lactée a été constatée chez les femmes qui ont pris la metformine pendant toute l’étude, mais seulement 20 % avaient une production lactée réellement plus abondante au bout de 28 jours. Par ailleurs, ces femmes ont rapporté de nombreux effets secondaires, glbalement légers à modérés, mais une femme a arrêté le traitement en raison de sévères douleurs abdominales. Aucun effet secondaire n’a été rapporté chez les enfants. Son intérêt potentiel en tant que galactogène reste à déterminer.
Efficacité et innocuité des galactogènes pharmaceutiques
Globalement, les données actuelles permettent de penser que la dompéridone est le galactogène médicamenteux à utiliser en première intention : elle est peu coûteuse, généralement bien tolérée, elle a peu d’effets secondaires, et semble avoir un impact bénéfique modéré chez les mères de prématurés. Son intérêt chez les mères d’enfants à terme est moins clair. Il est préférable de l’éviter chez les femmes ayant des antécédents cardiaques. Elle semble un peu plus efficace et elle a moins d’effets secondaires que le métoclopramide. Le sulpiride n’est pas un produit à utiliser : son efficacité est modeste, il a d’importants effets secondaires et il passe bien dans le lait maternel. Les produits tels que l’hormone de croissance, la prolactine humaine recombinante ou le TRH sont coûteux et doivent être administrés par injections ; de plus, les données les concernant restent limitées. La metformine semblait prometteuse au départ, mais la seule étude menée à son sujet a donné des résultats décevants.
Par ailleurs, les études publiées sur les galactogènes médicamenteux présentent divers biais méthodologiques, dont le principal est le petit nombre de femmes incluses dans ces études (7 à 100 femmes, 24 en moyenne par étude), ce qui limite la capacité à évaluer leur efficacité et leur innocuité. De plus, les groupes intervention et témoin présentaient souvent des caractéristiques différentes, ce qui est susceptible d’avoir un impact sur leur production lactée. Le pourcentage de femmes perdues de vue était relativement important. Certaines femmes prenaient également des plantes galactogènes, et/ou appliquaient des mesures non pharmacologiques d’augmentation de la production lactée. Dans certaines études, la fréquence d’expression du lait n’était pas prise en compte alors qu’on sait que cette fréquence a un impact important sur la production lactée. Les définitions d’une production lactée insuffisante variaient suivant les études. Dans les études incluses, le volume moyen de la production lactée passait de 146 à 276 ml/jour pendant l’étude, et seulement 5 études rapportaient un volume final ≥ 350 ml/jour. La majorité des études ne corrigeait pas les données pour le volume de la production lactée de chaque femme au démarrage de l’étude. Par ailleurs, si les galactogènes semblent avoir une certaine efficacité à court terme, rien ne permet de savoir s’ils ont un impact positif à plus long terme sur l’allaitement. En conséquence, d’autres études sont nécessaires avant de savoir dans quelle mesure il est réellement utile de recommander la prise de galactogènes, dans quelles circonstances et selon quelles modalités.
Impact des galactogènes sur la composition du lait humain
La prolactine joue un rôle dans l’évolution de la composition du lait depuis le colostrum jusqu’au lait mature (Powe). On a constaté que la prolactine en début de lactation favorise la fermeture des jonctions serrées et augmente la sécrétion d’alpha-lactalbumine, ce qui induit une augmentation de la production lactée. La prolactine influence également l’excrétion lactée de certains facteurs immunocompétents. Il est donc légitime de se demander dans quelle mesure les médicaments galactogènes sont susceptibles de modifier le taux de certains composants lactés. Seulement 2 études ont été menées sur ce sujet. L’une évaluait l’impact de la prolactine humaine recombinante (Powe). Les auteurs estimaient que l’augmentation de la production lactée était en rapport avec l’augmentation de la synthèse de l’alpha-lactalbumine et du lactose ; par ailleurs, le traitement était corrélé à une baisse du taux lacté de sodium, un signal de fermeture des jonctions serrées et de maturité plus rapide de la composition du lait. On constatait également une augmentation du taux total d’oligosaccharides dans le groupe intervention. L’autre étude évaluait l’impact de la dompéridone versus un placebo (Campbell-Yeo). Le taux de protéines baissait légèrement dans le groupe dompéridone tandis qu’il augmentait légèrement dans le groupe placebo, mais la différence n’était pas statistiquement significative. Toutefois, des études ont constaté que le lait de mères de prématurés avait un taux plus élevé de protéines, ce taux devenant similaire à celui constaté chez les mères d’enfants à terme vers 10-12 semaines post-partum (Gidrewicz). L’augmentation du taux de prolactine suite à l’intervention a pu accélérer la transition vers le lait mature, mais d’autres études sur le sujet sont nécessaires.
Facteurs influençant l’impact des galactogènes
Les stratégies non pharmacologiques sont clairement le traitement de première intention en cas de production lactée insuffisante, et leur application pourra également avoir un impact sur la réponse d’une femme à un galactogène médicamenteux. Mais il n’existe guère de données sur les facteurs susceptibles d’influencer la réponse d’une femme à la prise d’un galactogène. Or, les études ont permis de constater qu’il pouvait y avoir d’importantes variations individuelles chez les femmes prenant un galactogène (Da Silva ; Wan). Il serait donc utile de mieux connaître les facteurs permettant de différencier les femmes chez qui la prise d’un galactogène s’avérera efficace et celles chez qui l’impact sera très faible. L’un de ces facteurs semble être l’indice maternel de masse corporelle. On a constaté que les mères obèses avaient une sécrétion plus basse de prolactine en réponse à la tétée (Rasmussen), et que ces femmes pourront avoir besoin de prendre de la dompéridone pendant plus longtemps pour obtenir un résultat (Grzeskowiak). Cela pourrait être en rapport avec le toll-like receptor 4 (TRL4), qui joue un rôle important dans l’obésité et le syndrome métabolique (Jialal), mais également dans la survenue d’un accouchement prématuré (Keelan). Cela a amené certains à proposer un nouveau paradigme pour la production lactée insuffisante, à savoir que l’activation du TLR4 pourrait induire la mort des lactocytes et donc une baisse de la capacité de production lactée (Ingman). L’existence d’une inflammation mammaire sub-clinique pourrait bloquer l’impact des galactogènes médicamenteux. Toutefois, cette hypothèse doit faire l’objet d’études. Le taux basal de prolactine pourrait déterminer l’efficacité des galactogènes. Une étude a constaté que 3 des 5 mères qui n’avaient pas répondu au traitement avaient un taux basal élevé de prolactine (Kauppila). On a constaté que les primilactantes étaient plus sensibles à la prise de dompéridone ou de métoclopramide que les femmes qui avaient déjà allaité un enfant précédent (Brown). L’âge gestationnel à la naissance et le temps écoulé depuis la naissance pourraient être d’autres facteurs influençant la réponse aux galactogènes. Ces 2 facteurs ont été pris en compte par une étude (Asztalos), qui a constaté un impact similaire dans le groupe de femmes qui ont commencé le traitement au démarrage de l’étude et le groupe de femmes qui l’ont commencé 2 semaines plus tard (Aszatalos, 2 études).
En conclusion
La dompéridone semble être le meilleur choix lorsqu’on souhaite prescrire un galactogène médicamenteux à une mère allaitante, mais son impact est au mieux modeste, et sa prescription ne doit pas remplacer un bilan soigneux des pratiques d’allaitement avec mise en œuvre des mesures non pharmacologiques éventuellement nécessaires. D’autres études sont indispensables pour mieux comprendre les facteurs qui influencent l’efficacité des galactogènes, ainsi que leur possible impact sur la composition du lait humain.
Références bibliographiques dans le DA 154.
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