DA 205 : Grossesse, lactation, anticonvulsivants, antiépileptiques

Publié dans le n° 205 des Dossiers de l'alalitement, juin 2014.

Transfert des anticonvulsivants et du lithium dans le liquide amniotique, le sang du cordon et le lait maternel : méta-analyse

D'après : Transfer of anticonvulsants and lithium into amniotic fluid, umbilical cord blood & breast milk : a systematic review & combined analysis. Schmidt CT et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2023 ; 124 : 110733. 

Les anticonvulsivants sont couramment prescrits pour le traitement de l’épilepsie, la stabilisation de l’humeur dans le trouble bipolaire, ou en conjonction avec d’autres psychotropes dans les dépressions sévères ou la schizophrénie, y compris pendant la grossesse ou le post-partum. Leur prescription nécessite de prendre soigneusement en compte leur rapport bénéfice/risque, ce qui peut s’avérer difficile pour le praticien. Ces produits peuvent avoir un impact négatif sur le fœtus, le mécanisme de cet impact restant peu étudié pour la majorité des produits. Par ailleurs, la biodisponibilité de ces produits peut se modifier fortement pendant la grossesse et le post-partum, et ces périodes de la vie peuvent également avoir un impact sur l’évolution de la pathologie maternelle. L’objectif de cette étude était de faire le point sur les connaissances concernant le transfert des anticonvulsivants et du lithium dans le liquide amniotique, le sang du cordon et le lait maternel, ainsi que dans le sang infantile si le sujet était documenté. Deux des auteurs ont recherché toutes les études publiées sur le sujet jusqu’en février 2022. Ils ont extrait les données des études retenues et les ont rentrées dans un tableur. La qualité des études a été évaluée à l’aide d’une échelle développée spécifiquement pour les études sur la pharmacocinétique, cette qualité étant globalement moyenne, avec un score d’environ 60 % du score maximal. Au total, 91 études correspondaient aux critères d’inclusion et ont été incluses dans cette analyse.

Passage dans le liquide amniotique

Les données restent globalement limitées, sauf pour le valproate et la carbamazépine, qui sont toutes les deux contre-indiquées pendant la grossesse. Elles concernaient au total 196 mères, qui prenaient de la carbamazépine, de l’éthosuximide, de la lamotrigine, du lévétiracétam, du lithium, de la phénytoïne, de la primidone ou du valproate. Le liquide amniotique a été collecté à la naissance dans 5 études, et à l’occasion d’une amniocentèse dans 2 études. Le lévétiracétam était le produit qui passait le plus fortement, suivi par le lithium et la primidone, les produits passant le plus faiblement étant le valproate, la phénytoïne et la carbamazépine. Concernant l’impact de la prise concomitante d’un produit inducteur enzymatique, il existait des données uniquement pour la carbamazépine et le valproate, l’inducteur augmentant la pénétration de 66,7 % pour ces 2 produits. Le taux 3 fois plus élevé du lévétiracétam dans le liquide amniotique que dans le plasma maternel suggère que le fœtus peut se développer correctement malgré ce taux élevé. Le lévétiracétam est peu lié aux protéines plasmatiques, ce qui est probablement un des facteurs à l’origine de ce passage important dans le liquide amniotique.

Passage dans le sang du cordon

Il a été évalué chez 761 femmes au total, traitées par brivaracétam, carbamazépine, clonazépam, éthosuximide, lacosamide, lamotrigine, lévétiracétam, lithium, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, topiramate, valproate, vigabatrine et zonisamide. Le taux constaté était le plus élevé pour l’oxcarbazépine, suivie par le valproate et le lévétiracétam. Il était le plus bas pour le clonazépam, la vigabatrine et la phénytoïne. En cas de prise concomitante d’un inducteur enzymatique, un impact était rapporté pour la vigabatrine, le lévétiracétam et le zonisamide (augmentation du transfert de respectivement 8,3, 77,3 et 80 %). Le passage du valproate dans le liquide amniotique était le plus bas, mais son passage dans le sang du cordon était l’un des plus élevés. Le valproate peut donc parfaitement arriver dans l’environnement fœtal. Toutefois, ces taux de passage prennent en compte le valproate total et non le valproate libre, et ce dernier pourrait se comporter de façon opposée. Comme pour tous les produits fortement liés aux protéines plasmatiques, le valproate pourrait être plus fortement lié aux protéines plasmatiques dans le sang du cordon que dans le sang maternel. Le taux de protéines susceptibles de se lier au valproate dans le liquide amniotique pourrait être un facteur à prendre en compte.

Excrétion dans le lait maternel

Comme pour la plupart des psychotropes, elle a été davantage étudiée que le passage dans les autres matrices. Les données portent au total sur 797 femmes, traitées par brivaracétam, carbamazépine, clonazépam, éthosuximide, gabapentine, lacosamide, lamotrigine, lévétiracétam, lithium, oxcarbazépine, pérampanel, phénobarbital, phénytoïne, prégabaline, primidone, topiramate, valproate, vigabatrine et zonisamide. L’excrétion était la plus élevée pour l’oxcarbazépine, suivie par le lévétiravétam et la gabapentine. Elle était la plus basse pour le valproate, le pérampanel et la phénytoïne. En cas de prescription concomitante d’un inducteur enzymatique, l’impact était le plus important pour la phénytoïne, le zonisamide et la gabapentine (augmentation de respectivement 48,5, 55,6 et 66,7 %).
Pour l’oxcarbazépine, produit semblant être le plus fortement excrété dans le le lait, les données sont toutefois très succinctes, le rapport lait/plasma très élevé ayant essentiellement été constaté chez 1 femme. Dans une autre étude, les auteurs rapportaient un rapport lait/plasma de 0,5-0,8 chez 2 femmes, mais cette étude n’a pas été incluse dans cette analyse en raison de l’absence de données brutes analysables. Concernant le lévétiracétam, produit le plus fortement excrété dans le lait maternel après l’oxcarbazépine, des cas de somnolence ont été rapportés chez les enfants exclusivement allaités par 3 femmes traitées par lévétiracétam, cette somnolence ayant disparu après passage des enfants à l’allaitement partiel. En raison de la liposolubilité élevée de la plupart des anticonvulsivants, certains ont suggéré de s’abstenir de donner au bébé le lait de fin de tétée plus riche en graisses. Mais ces dernières étant importantes pour le bébé allaité, des études supplémentaires sont nécessaires afin d’évaluer l’intérêt de cette pratique.

Implications cliniques

Les résultats de cette méta-analyse doivent être interprétés avec prudence. Les données concernant le passage des anticonvulsivants dans le liquide amniotique, le sang du cordon et le lait maternel restent limitées, en particulier pour les produits les plus récents. La prudence est nécessaire pour tous les produits potentiellement tératogènes. Le lithium est peu tératogène tant que le taux sérique maternel est < 0,6 mmol/l. Au contraire, il est préférable d’éviter le valproate pendant la grossesse, quelle que soit la posologie. Il est nécessaire de mieux étudier le transfert de ces produits dans le liquide amniotique, incluant le stade de la grossesse (rarement documenté alors qu’il pourrait avoir un impact important dans ce transfert), ainsi que l’analyse des protéines de ce liquide (les anticonvulsivants sont majoritairement liés aux glycoprotéines). Pendant l’allaitement, il est important de prendre en compte la demi-vie du produit chez le nourrisson, qui l’élimine plus lentement en raison de son immaturité métabolique (surtout si l’enfant est un prématuré). La liposolubilité de nombreux anticonvulsivants fait que leur taux lacté pourra être très variable en fonction du taux lacté de lipides. Or, de nombreuses études ne précisent pas comment a été obtenu l’échantillon de lait exprimé pour l’analyse. Le passage des produits dans ces divers liquides peut être influencé par des paramètres génétiques (variations génétiques concernant les transporteurs en particulier). Cela mériterait des études. Certaines études incluses dans cette analyse étaient anciennes et les techniques d’analyse utilisées pouvaient donc être moins précises que les techniques modernes. Les études prises en compte dans cette analyse avaient utilisé diverses techniques de mesure des taux des anticonvulsivants, ce qui peut être en partie à l’origine des différences de taux constatées entre certaines études.
Mener des études randomisées pour évaluer l’impact sur l’enfant de l’exposition à ces produits pendant la grossesse et la lactation est contraire à l’éthique. Mais il est possible de collecter systématiquement et à l’échelle internationale des données sur les femmes traitées par anticonvulsivants pendant la grossesse et la lactation dans le cadre de la pharmacovigilance, afin d’améliorer nos connaissances sur le sujet. Il est même possible dans ce cadre de documenter uniquement le taux sérique maternel, qui permettrait d’évaluer avec une certaine fiabilité le niveau d’exposition du fœtus et du nourrisson allaité à partir des données existantes.

 
Excrétion lactée du lacosamide, du pérampanel et du zonisamide

D'après : Therapeutic monitoring of lacosamide, perampanel, and zonisamide during breastfeeding. Kacirova I et al. Epilepsy Res 2024 ; 199 : 107264. 

L’épilepsie est la pathologie neurologique la plus fréquente et elle touche près de 70 millions de personnes à l’échelle mondiale. Par ailleurs, son traitement doit le plus souvent être poursuivi pendant la grossesse et le post-partum. Tant les mères que les professionnels de santé qui les suivent, s’ils trouvent acceptables les risques liés à la poursuite du traitement pendant la grossesse en raison des risques liés à l’arrêt du traitement pendant cette période, se poseront des questions sur les risques additionnels pour le nourrisson d’une exposition via le lait maternel. Des études ont conclu que l’allaitement ne présentait pas de risques spécifiques pour la majorité des antiépileptiques, en particulier pour le développement neurologique, alors qu’il présentait de nombreux bénéfices documentés pour la santé infantile et maternelle. Toutefois, les données restent succinctes, voire nulles, concernant les antiépileptiques les plus récents. Le moyen le plus fiable d’évaluer le niveau infantile d’exposition et donc le risque infantile est de rechercher le taux sérique du médicament chez le nourrisson. Le but de cette étude était de rechercher les taux de lacosamide, de pérampanel et de zonisamide dans le lait maternel et chez le nourrisson allaité.

Elle a été menée auprès de 6 femmes (chacun de ces produits étant pris par 2 femmes). Par ailleurs, l’excrétion lactée du lacosamide a été suivie après 2 grossesses consécutives chez les 2 femmes qui en prenaient, et chez 1 femme qui prenait du zonisamide. Dans tous les cas sauf un, les produits ont été recherchés dans le sérum et le lait maternels, et ils ont été recherchés dans le sérum de 5 enfants (échantillons collectés à J3-J4).

Concernant le lacosamide, le rapport lait/plasma allait de 0,77 à 0,93. Le rapport plasma infantile/plasma maternel était de 0,16 chez une femme et de 0,35 chez l’autre femme. Le rapport plasma infantile/lait maternel était de 0,21 et 0,35. Concernant le pérampanel, le rapport lait/plasma était de 0,01 et 0,10. Le rapport plasma infantile/plasma maternel était de 0,36. Concernant le zonisamide, le rapport lait/plasma allait de 0,76 à 1,26, le rapport plasma infantile/plasma maternel allait de 0,44 à 0,85, et le rapport plasma infantile/lait maternel allait de 0,55 à 1,05.

Cette étude présente des points faibles. Elle était rétrospective et on n’a pas documenté les modalités de l’allaitement, le volume de lait maternel consommé par les nourrissons, le délai entre la prise des antiépileptiques et le moment de la collecte des échantillons. Presque tous les échantillons de lait maternel étaient en fait du colostrum, et le taux sérique infantile pouvait encore refléter le niveau d’exposition pendant la grossesse. Les éventuelles relations entre les taux des 2 produits pris par chaque mère n’ont pas été évaluées. Les données de cette étude semblent rassurantes et on peut a priori conseiller l’allaitement aux mères épileptiques traitées par lacosamide, pérampanel et/ou zonisamide. D’autres données sur l’excrétion lactée de ces produits seraient toutefois nécessaires, et il est recommandé de suivre le nourrisson allaité sur le plan clinique.

Traitement par lacosamide pendant l’allaitement

Lacosamide use during breastfeeding : a case report and a literature review. Cercos M et al. Fundam Clin Pharmacol 2024 ; 38(3) : 575-578. 

Le lacosamide est un antiépileptique qui favorise sélectivement l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendant, ce qui stabilise les membranes des neurones hyperexcitables. Il est utilisable en pédiatrie à partir de 2 ans. Quelques études sur son excrétion lactée ont été publiées, mais les données restent limitées. Les auteurs ont suivi une femme traitée par lacosamide pour une épilepsie résistant à d’autres antiépileptiques, et qui a allaité son enfant pendant plus de 6 mois.

Cette femme avait poursuivi son traitement (200 mg/jour) pendant la grossesse et le post-partum, et elle a allaité exclusivement. Le taux sérique infantile de lacosamide le premier jour post-partum était de 2,4 mg/l, reflétant l’exposition in utero. Il était < 1 mg à J10. Aucun effet secondaire n’a été constaté chez cet enfant pendant la durée du suivi.

8 cas d’allaitement par des mères traitées par lacosamide ont été rapportés. Chez une femme qui en prenait 200 mg/jour (ainsi que du lévétiracétam, de l’énoxaparine et du labétalol), le taux lacté de lacosamide était de 0,4 mg/jour, l’enfant étant exposé à environ 1,8 % de la dose maternelle ajustée pour le poids. Le taux de lacosamide dans le sang du cordon était de 3,9 mg/l, et le taux sérique infantile était de 0,3 mg/l à J8, le lait maternel représentant environ 50 % des apports de l’enfant. Chez une autre femme qui en prenait 200 mg/jour, le taux lacté à J20 était de 3,57 mg/l juste avant une prise, de 5,46 mg/l 2 heures après la prise et de 4,24 mg/l 6 heures après la prise. Une étude a fait état d’une exposition à 29,9 % de la dose maternelle ajustée pour le poids chez l’enfant d’une mère qui a fourni 8 échantillons de lait sur 24 heures, mais les auteurs fournissaient très peu de détails. Chez une femme qui en prenait 200 mg 2 fois par jour (ainsi que du brivaracétam et du pérampanel), son taux lacté était de 5,26 mg/l à J5 12 heures après une prise et de 6,26 mg/l à 5 semaines 13 heures après une prise. Le taux sérique de lacosamide chez son bébé exclusivement allaité était de 2,25 mg/l à J1, 1,75 mg/l à J5, 2 mg/l à 5 semaines, et il était indétectable à 11 semaines, l’enfant étant alors partiellement allaité.

Chez une femme qui en prenait 200 mg/jour et qui a fourni 5 échantillons collectés juste avant une prise et jusqu’à 500 minutes après une prise, le taux lacté allait de 2,77 mg/l juste avant une prise, culminait à 4,69 mg/l 2 heures après une prise et avait baissé à 3,97 mg/l à 500 minutes. Les auteurs estimaient que l’enfant recevait 14,6 % de la dose maternelle ajustée pour le poids. Chez une femme qui en prenait 200 mg/jour (ainsi que du lévétiracétam), le taux lacté de lacosamide était de respectivement 6,6 et 3,2 mg/l à J3 et 4, le taux sérique infantile était de 1,4 mg/l à J3. Et chez une femme qui en prenait 400 mg/jour (ainsi que de la lamotrigine), le taux lacté de lacosamide était de 3,7 et 6,6 mg/l à J3 et J4. Son enfant avait lui aussi un taux sérique de lacosamide de 1,4 mg/l à J3. Le seul effet secondaire rapporté était une somnolence et une faible succion à J15 chez un nourrisson allaité par une mère qui était déjà traitée par lacosamide 200 mg/jour pendant la grossesse. Les autres nourrissons n’ont présenté aucun effet secondaire et leur développement a été normal. Toutefois, il n’existe aucune donnée sur un éventuel impact à long terme de l’exposition en début de vie au lacosamide. Jusqu’à plus ample informé sur son excrétion lactée, il sera nécessaire d’être prudent lorsqu’il est prescrit chez une mère allaitante, en particulier si l’enfant est un nouveau-né ou un prématuré. Le niveau d’éveil et la prise de poids du nourrisson seront régulièrement suivis, et son taux sérique de lacosamide sera recherché si on suspecte un effet secondaire lié à ce produit.

Exposition infantile à l’armodafinil consécutive à la prise de modafinil par une mère allaitante

D'après : Infant exposure to armodafinil through human milk following maternal use of modafinil. Leggett C et al. J Hum Lact 2023 ; 39(2) : 218-22. 

La narcolepsie est une pathologie qui a un impact négatif sur la psychologie et les fonctions sociales et cognitives des personnes touchées. Elle est plus fréquente chez la femme en âge de procréer que dans la population générale. Le modafinil et son métabolite, l’armodafinil, sont des stimulants du système nerveux central utilisés dans la gestion de la narcolepsie. Il existe très peu de données sur le niveau d’exposition du bébé allaité à ces produits via le lait maternel. Or, le manque de données de bonne qualité sur le niveau de sécurité pendant l’allaitement est un facteur important de sevrage précoce ou de soins inadéquats chez la dyade allaitante. Les auteurs ont suivi l’excrétion lactée de l’armodafinil dans le lait maternel et le sang infantile afin de quantifier l’exposition du bébé allaité au modafinil pris par sa mère.

Cette mère était une primipare de 30 ans, qui prenait du modafinil pour la gestion de sa narcolepsie (300 mg le matin et 100 mg le midi). Elle allaitait exclusivement son enfant de 6 semaines. Elle a fourni 8 échantillons de lait collectés sur une période de 26 heures, et un échantillon de sang a été recueilli chez la mère et son bébé. On a recherché dans tous ces échantillons le taux lacté d’armodafinil par chromatographie de très haute performance en phase liquide couplée à une spectrométrie de masse. Le taux lacté moyen d’armodafinil était de 1,96 mg/l. Les auteurs estimaient que le bébé allaité recevait environ 0,294 mg/kg/jour d’armodafinil, soit 4,85 % de la dose maternelle ajustée pour le poids. Le taux sérique maternel d’armodafinil était de 12,02 mg/l et celui de l’enfant était de 0,19 mg/l. Devant ces résultats rassurants, la mère a poursuivi l’allaitement exclusif. Le développement et la croissance de son bébé ont été parfaitement normaux.
Cette étude suggère que l’armodafinil, principal métabolite actif du modafinil, passe faiblement dans le lait et que le nourrisson exclusivement allaité est exposé à une quantité limitée de ce produit. Les mères traitées par modafinil peuvent donc envisager d’allaiter, leur enfant étant régulièrement suivi. D’autres études sur l’excrétion lactée du modafinil et de son métabolite restent nécessaires pour confirmer ces données.