DA 207 : Impact de l’allaitement sur le développement d’une maladie intestinale inflammatoire

Publié dans le n° 207 des Dossiers de l'allaitement, octobre 2024.
D'après : An overview of the influence of breastfeeding on the development of inflammatory bowel disease. Bertin B et al. Nutrients 2023 ; 15 : 5103.

La période dite des 1000 premiers jours (de la conception à environ 2 ans) constitue une fenêtre pendant laquelle l’alimentation et les facteurs environnementaux auront un impact déterminant sur le développement d’un individu, sa santé et son risque de diverses maladies en raison de la programmation métabolique, neurologique et immunitaire qui se met en place pendant cette période. L’impact peut même être transgénérationnel. On s’intéresse actuellement de plus en plus à ce qu’on nomme le paradigme des origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD). Les modifications épigénétiques, qui modulent l’expression des gènes sans les modifier, sont l’un des mécanismes à l’origine de l’impact de l’environnement sur la santé. Le microbiote qui s’installe dès la naissance et qui va être fortement influencé par le mode d’alimentation en tout début de vie, va influencer le développement immunitaire de l’enfant par le biais de phénomènes tels que la méthylation de l’ADN ou l’acétylation des histones via les acides gras à chaîne courte (AGCC) qu’il synthétise. Ce microbiote sera également influencé par les modalités de l’accouchement, l’exposition aux antibiotiques, au tabagisme parental… En grandissant, l’enfant sera exposé aux interactions avec ses parents, à leur style d’éducation, à leur mode de vie, ainsi qu’à divers facteurs de stress environnementaux. Tous ces facteurs peuvent influencer le risque de maladies inflammatoires intestinales chroniques (MICI), telles que la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Cet article fait le point sur les données publiées sur le sujet.

Allaitement et lait maternel

L’allaitement exclusif, recommandé pendant au moins les 6 premiers mois, est le facteur de base pour une croissance infantile optimale. Cette recommandation est fondée sur les études montrant que la composition du lait humain est parfaitement adaptée aux besoins du petit humain, et que nombre des bénéfices de l’allaitement sont dose-dépendants. Ces bénéfices sont particulièrement nets chez les prématurés, chez qui le lait humain est en particulier corrélé à un meilleur développement neurologique et à un risque plus bas d’entérocolite ulcéronécrosante (EUN). Si les bénéfices de l’allaitement sont évidents chez les enfants vivant dans les pays en voie de développement, ils restent visibles dans les pays industrialisés. Par ailleurs, on s’intéresse de plus en plus à son impact à long terme sur les maladies non transmissibles telles que le diabète, l’obésité ou les pathologies cardiovasculaires. Des études suggèrent que l’alimentation infantile en début de vie a un impact important sur le risque de dysbiose intestinale, qui influencera à long terme la santé de l’individu.

La barrière muqueuse intestinale et le microbiote contribuent à l’acquisition d’une tolérance orale aux bactéries commensales et aux antigènes alimentaires. De nombreuses études ont constaté que l’allaitement avait un impact bénéfique sur l’acquisition de cette barrière intestinale et sur la maturation du système immunitaire. Cet impact est entre autres directement lié à certains des composants du lait humain tels que les oligosaccharides, les immunoglobulines, les cytokines, les cellules immunitaires et la flore lactée. Par exemple, la lactoferrine fixe le fer et le rend indisponible pour la prolifération des bactéries. Elle a également des capacités de modulation de l’immunité locale. Le microbiote du lait maternel participe à la colonisation intestinale du nourrisson allaité. Des études ont constaté que le microbiote intestinal infantile favorisé par l’allaitement est susceptible de permettre une adaptation aux stress environnementaux. Par exemple, il semble que la durée de l’allaitement ait un impact positif plus important chez les enfants nés par césarienne que chez ceux nés par voie basse. Le lait maternel apporte des IgA, et on a constaté que leur taux est plus élevé dans les selles des bébés allaités que dans celles des bébés nourris au lait industriel. Au fil du temps, le microbiote intestinal infantile va se diversifier en fonction de l’alimentation de l’enfant, l’arrêt total de l’allaitement semblant avoir un impact plus important sur cette diversification que l’introduction des solides. Toutefois, l’impact du déroulement du sevrage reste peu évalué, et de plus en plus de données permettent de penser que cette évolution du microbiote intestinal infantile est un facteur majeur de la modulation du système immunitaire.

Le lait humain contient un taux élevé de glucides complexes non digestibles, les oligosaccharides (OS). Ils inhibent la fixation des pathogènes sur leurs cellules cibles. Ils favorisent l’installation et la croissance des bactéries qui peuvent les utiliser (certaines Bifidobactéries par exemple) pour synthétiser des AGCC, de l'oxyde de triméthylamine (TMAO) ou du tryptophane et ses dérivés, qui sont à l’origine de nombre des mécanismes de l’impact du microbiote intestinal sur la physiologie. Ces métabolites participent à l’intégrité de la barrière intestinale, régulent les réponses inflammatoires en réduisant les taux de Th2 et de Th17, ou via des modifications de la signalisation ou des processus épigénétiques. Par exemple, certaines Bifidobactéries convertissent le tryptophane en kynurénine et en indole, qui activent des voies de production et de différenciation des lymphotytes T régulateurs (Tregs). Ces mêmes voies peuvent en retour moduler la composition et le fonctionnement du microbiote intestinal. Si les données dans ce domaine restent encore succinctes, ces métabolites microbiens pourraient être une alternative thérapeutique intéressante pour le traitement des pathologies liées au microbiote chez les enfants et les adultes.

Lait humain et risque de MICI

Des études ont constaté que des facteurs périnataux pourraient être en partie à l’origine de la survenue de ces pathologies chroniques. Dans la mesure où l’allaitement a un impact important sur le fonctionnement immunitaire intestinal via le microbiote local, et donc sur le risque de pathologies inflammatoires et auto-immunes, un certain nombre d’études ont été menées afin d’évaluer les relations entre l’allaitement et le risque de MICI.

La MC et la RCH sont les 2 principales MICI. Elles se caractérisent par une inflammation chronique de la paroi du tractus intestinal. Elles sont diagnostiquées sur la base de critères cliniques, endoscopiques et radiologiques. Si leur cause reste très mal connue, l’hypothèse actuelle est que leur origine est complexe et multifactorielle, avec présence d’une prédisposition génétique, à laquelle viennent s’ajouter des anomalies des réponses immunitaires intestinales. Plus de 200 gènes susceptibles de favoriser la survenue d’une MICI ont été identifiés. Parmi les facteurs environnementaux, seuls le tabagisme et une appendicectomie ont un impact reconnu sur le risque de MICI, même si le mécanisme de cet impact reste à découvrir. À noter que l’impact du tabagisme chez une personne souffrant de MICI est curieux : il augmente la sévérité de la maladie en cas de MC et l’abaisse en cas de RCH. À noter que la prévalence des MICI est en augmentation, en particulier dans la population pédiatrique, et cette augmentation semble en rapport avec des facteurs environnementaux. En particulier, elle augmente rapidement dans les pays d’Afrique, d’Asie et d’Amérique du Sud qui sont en voie d’industrialisation. Or, cette augmentation chez les enfants et les adolescents est particulièrement préoccupante en raison de l’impact sur leur croissance, leur qualité de vie, leur niveau d’absentéisme scolaire, et des risques psychologiques induits par la nécessité de gérer une pathologie chronique. Sauf en ce qui concerne l’alimentation entérale, il existe peu de données sur l’impact des modifications du régime alimentaire chez les enfants ou les adultes, même si les données pointent de plus en plus vers un impact négatif de l’alimentation de type occidental partout dans le monde.

De nombreuses études ont été menées chez des rongeurs pour tenter de comprendre les mécanismes à l’origine des MICI, identifier les molécules impliquées dans sa genèse et évaluer diverses stratégies thérapeutiques. Ces modèles induisent le plus souvent une MICI chimique. Dans certains cas, ils utilisent des animaux génétiquement modifiés pour présenter des caractéristiques génétiques favorisant les MICI. L’impact du lait humain a été évalué par diverses équipes, la majorité des études se focalisant sur les OS et sur les vésicules extracellulaires (VEC). Une étude menée sur des souris dépourvues d’IL-10 a constaté que le lait humain abaissait le degré d’inflammation au niveau du colon, ainsi que les taux circulants de TNF et d’INF-gamma. L’administration préventive à des rats d’OS extraits du lait de chèvre avant l’exposition au produit devant déclencher la colite limitait l’impact de cette exposition. D’autres études ont recherché l’impact des OS sialylés chez des souris génétiquement modifiées ou non pour ne pas synthétiser certaines sialyltransférases, avec allaitement croisé des petits. Étonnamment, les petits nés d’une mère sauvage ou génétiquement modifiée pour ne pas sécréter de 3’ SL dans son lait, nourris par une mère génétiquement modifiée, résistaient mieux à l’induction d’une colite que ces mêmes petits lorsqu’ils étaient nourris par une mère sauvage. L’analyse de leur microbiote intestinal a constaté un profil différent suivant qu’ils avaient reçu un lait contenant ou non du 3’ SL. La présence de cet OS était corrélée à un pourcentage plus élevé de bactéries de la famille des Ruminococcaceae. Des études similaires incluant des souris génétiquement modifiées pour ne pas excréter de 6’ SL dans leur lait ne constataient aucun impact pour cet OS. Cela démontre l’impact de certains OS sur le microbiote intestinal et le risque de maladies inflammatoires intestinales.

Les OS fucosylés sont les plus abondants dans le lait maternel, en particulier le 2’ fucosyllactose (2’ FL). Or, cet OS est absent dans le lait des personnes qui ne synthétisent pas la fucosyltransférase (FUT) nécessaire à sa synthèse. Cet OS est également absent dans le lait des souris. Toutefois, on a créé une souche de souris génétiquement modifiées pour exprimer le gène humain codant pour la FUT permettant la synthèse du 2’ FL, et son excrétion dans le lait de ces souris. Toutefois, il n’existe aucune étude évaluant l’impact du 2’ FL sur la physiologie de la muqueuse intestinale. D’autres études ont évalué l’impact d’une supplémentation orale en OS après le sevrage sur le risque de MICI induite, en utilisant soit un unique OS, soit un mélange de divers OS, donnés à titre préventif ou curatif. S’il reste difficile de conclure en raison des méthodologies très variées de ces études, leurs résultats suggèrent un impact positif de certains OS (2’ FL en particulier) après le sevrage sur la sévérité de la MICI.

Le lait humain contient également des VEC, qui transportent entre autres divers composants bioactifs tels que des protéines ou de l’ARN. L’administration de VEC extraites du lait de vache à des souris chez qui une colite chimique avait été induite atténuait l’inflammation intestinale et permettait une restauration plus rapide de la muqueuse. D’autres études sur des souris ont confirmé cet impact. Des études ont comparé des souris auxquelles on donnait du lait de vache standard et des souris auxquelles on donnait le même lait après avoir détruit les VEC par ultrasons. Cela induisait chez ces dernières et par rapport aux souris témoins des modifications du microbiote intestinal associées à la survenue de certaines pathologies, incluant les MICI.

Rôle de l’allaitement dans le développement d’une MICI

De nombreuses études ont évalué entre autres les relations entre l’allaitement et le risque de MICI. Les auteurs ont identifié 53 études, publiées entre 1979 et juin 2023. 40 d’entre elles étaient des études cas-témoins, 5 étaient des études prospectives de cohorte, 7 étaient des analyses systématiques et 1 utilisait la randomisation mendélienne. Toutefois, seulement 7 études se focalisaient spécifiquement sur la MC et seulement 4 sur la RCH. Parmi les études cas-témoin, 9 avaient été menées en Asie/Pacifique ou en Iran, 7 en Amérique du Nord, 1 au Brésil, 22 en Europe et en Israël, la dernière étant internationale. 13 de ces études rapportaient un impact protecteur marqué de l’allaitement en début de vie vis-à-vis du risque de MICI chez les adultes ou les enfants, cet impact semblant plus important dans les populations asiatiques que dans les populations caucasiennes. À noter que l’impact était différent vis-à-vis de la MC et de la RCH. 21 études ne constataient aucun impact de l’allaitement sur le risque de MICI, 2 études concluaient que l’allaitement augmentait le risque de MC et 1 qu’il augmentait le risque de RCH. Les méta-analyses confirmaient l’importante hétérogénéité entre les études qui empêchait de donner une conclusion fiable, et ce dans toutes les zones géographiques et dans toutes les ethnies incluses dans ces études.

Parmi les études cas-témoin et les études prospectives, 29 documentaient la durée d’allaitement. Même si là encore les études étaient très hétérogènes, certaines études constataient l’impact protecteur d’une durée plus longue d’allaitement vis-à-vis du risque de MICI. D’autres rapportaient qu’une courte durée d’allaitement avait un impact protecteur significatif. Une étude concluait qu’un démarrage rapide de l’allaitement après la naissance abaissait ce risque, mais que cela ne suffisait pas pour avoir réellement un impact protecteur. D’autres études de cohorte ne constataient aucun impact de la durée de l’allaitement. 2 études constataient un impact de l’allaitement exclusif sur le risque de MICI, mais l’une d’entre elles ne rapportait pas d’impact significatif de la durée de l’allaitement exclusif sur la sévérité de la maladie au moment de son diagnostic. Les méta-analyses concluaient généralement que les enfants allaités avaient un risque plus bas de survenue d’une MICI pendant l’enfance ou à l’âge adulte, mais qu’une plus longue durée d’allaitement semblait augmenter ce risque. Leurs auteurs reconnaissaient toutefois que nombre des études incluses dans leur analyse étaient de qualité médiocre, et qu’elles n’étaient pas conçues pour évaluer l’impact spécifique de l’allaitement. Le principal biais de ces études était l’absence d’une définition claire de l’allaitement, l’absence de données précises sur les pratiques d’allaitement, ainsi que le caractère rétrospectif des données sur l’allaitement. Par ailleurs, d’autres facteurs alimentaires peuvent avoir un impact, comme le moment de l’introduction des solides et la nature des autres aliments reçus. Il est également nécessaire de documenter le mode d’accouchement, l’exposition aux antibiotiques, au tabagisme, le niveau d’activité physique, l’âge de survenue de la MICI, ses modalités d’évolution et sa sévérité… Le fait que l’impact protecteur de l’allaitement semble plus marqué dans les populations asiatiques pourrait être lié aux exposomes différents dans ces 2 types de population (différences de niveau socio-économique, d’alimentation, de niveau d’hygiène, d’exposition aux maladies infectieuses…). Cela devrait être pris en compte dans les études. Malgré l’hétérogénéité des études et leurs biais, les données suggèrent que l’allaitement abaisse le risque de MICI. Il existe des éléments biologiques bien démontrés sur la plausibilité de cet impact, comme l’impact de l’allaitement sur la flore intestinale et la gestion locale de l’inflammation, qui pourront moduler l’influence des prédispositions génétiques ou de l’environnement.

Facteurs précoces déterminant le microbiote intestinal et le risque de colite

Le microbiote intestinal est un facteur majeur dans la pathogenèse des MICI chez les adultes. Toutefois, les causes environnementales précises à l’origine des dysbioses intestinales restent très mal connues, ainsi que les périodes pendant lesquelles ces dysbioses débutent avant d’évoluer de façon à favoriser la survenue d’une MICI. On ignore la provenance exacte de certains pathogènes. La transmission de bactéries bénéfiques de la mère à l’enfant et la façon dont elles sont susceptibles de persister à long terme et favoriser l’homéostasie intestinale à l’âge adulte restent un domaine débattu. Par ailleurs, un contexte inflammatoire, éventuellement induit par une naissance par césarienne plutôt que par voie basse, par une alimentation inappropriée en début de vie ou par divers facteurs environnementaux, pourrait favoriser la colonisation par des germes pathogènes et/ou limiter le pourcentage des bactéries bénéfiques.

Les femmes souffrant de MICI présentent une dysbiose intestinale qui persiste pendant la grossesse, avec augmentation du pourcentage de gamma-Proteobacteria et une baisse de celui des Bacteroidetes. Les enfants nés de ces mères ont un microbiote dont la diversité est plus basse et qui contient un pourcentage plus bas de Bifidobactéries. À noter que le taux fécal de calprotectine, un marqueur d’inflammation intestinale, recherché pendant la grossesse chez les femmes souffrant de MICI et chez leurs enfants après la naissance, était corrélé aux profils de leurs flores intestinales respectives. Par ailleurs, on a constaté que l’existence d’une MICI chez la mère était un facteur de risque d’élévation du taux fécal de calprotectine chez son bébé. Il semble donc que l’existence d’une inflammation chronique chez la mère ainsi que le microbiote maternel puissent favoriser la survenue d’une dysbiose intestinale chez le bébé, quels que soient les facteurs génétiques. Cependant, il est clair que tous les bébés nés d’une mère souffrant de MICI ne développeront pas une MICI. La redondance des rôles fonctionnels des diverses familles microbiennes pourrait compenser l’absence de certaines souches.

Des interventions au niveau du microbiote intestinal sont-elles envisageables ?

Il est tout d’abord important de prendre conscience qu’il est déjà difficile de déterminer ce qui constitue une flore intestinale en bonne santé chez un adulte et à partir de quels marqueurs on peut déterminer l’existence d’une dysbiose, même si certains genres bactériens sont clairement identifiés comme étant bénéfiques ou pathogènes. Le développement du microbiote intestinal humain à partir de la naissance dépend des modalités de l’alimentation, mais il met en jeu des dynamiques individuelles avec création de nouveaux équilibres entre les colonisateurs précoces et les colonisateurs tardifs. Certaines espèces ont un impact nettement anti-inflammatoire, comme les Bifidobacteries et les Bacteroidetes, ainsi que les Lactobacillus spp. D’autres bactéries anaérobies comme les Akkermansia et le Faecalibacterium prausnitzii ont également des propriétés régulatrices contribuant à abaisser l’inflammation. En revanche, des taxons tels que les Entérocoques et les Clostridium spp et le E. coli semblent favoriser les colites. La présence d’un pourcentage plus élevé d’E. coli a été constatée chez les adultes souffrant de MICI, ainsi que chez les enfants souffrant de MC, mais les nourrissons ne semblent pas être porteurs asymptomatiques d’E. coli. Une transmission verticale est envisageable, mais il n’existe guère de données pour le démontrer. Enfin, la possibilité d’une transmission verticale via le lait maternel d’espèces telles que les Bifidobactéries, les Bacteroidetes et les Clostridia nécessite davantage d’études.

Des études ont constaté que l’alimentation en début de vie avait un impact sur le développement de la barrière intestinale et sur l’installation de la flore locale, avec un impact sur la santé générale et sur le risque à long terme de pathologies chroniques telles que les MICI. Des interventions nutritionnelles spécifiques semblent prometteuses pour la gestion des MICI chez les adultes, faisant appel à des prébiotiques, des probiotiques, des symbiotiques ou des postbiotiques (apportant des métabolites synthétisés par certaines souches bactériennes importantes). Par exemple, une étude interventionnelle a constaté que l’administration d’une préparation symbiotique limitait la symptomatologie clinique chez des enfants. Il existe peu d’études menées sur les enfants et ayant constaté des modifications du microbiote intestinal permettant de le normaliser ou de limiter les dysbioses. Les données chez les humains sont succinctes, et il n’existe aucune étude longitudinale évaluant le profil du microbiote intestinal en début de vie et l’impact des interventions nutritionnelles ou autres avec un suivi sur le risque de MICI à long terme.

Une étude récente a évalué la programmation précoce du microbiote chez les nourrissons, afin de voir s’il était possible de déterminer et éventuellement de moduler leur résistance ou leur sensibilité aux MICI. Les auteurs proposaient des interventions individualisées, via des prébiotiques ou des probiotiques, en fonction de facteurs maternels précis, et ils notaient que la fenêtre optimale d’intervention devait être clairement identifiée. Par exemple, l’introduction d’aliments solides à 3 mois augmente la production intestinale d’AGCC, mais elle est par ailleurs néfaste pour le microbiote intestinal à cet âge. Le dosage de probiotiques peut également avoir un impact important. Une étude qui avait pour objectif de contrebalancer l’impact négatif d’une naissance par césarienne sur la flore intestinale chez des souris a constaté qu’une exposition excessive à diverses bactéries trop tôt dans la vie était néfaste ("trop et trop tôt"). On a constaté que les modifications induites par le sevrage doivent survenir pendant une fenêtre précise afin de limiter le risque de maladies inflammatoires par la suite et de promouvoir la protection via les Tregs.

En conclusion

Nombre des recommandations concernant les femmes enceintes et les nourrissons ne prennent guère en compte l’impact à long terme de la nutrition sur la santé. Or, une nutrition optimale dès le début de la vie est cruciale pour optimiser le développement et la santé infantiles, ainsi que le bien-être de la population générale. Il est important de se focaliser sur les bénéfices de l’allaitement dans la prévention du risque de maladies non transmissibles afin d’améliorer la santé à long terme. Les données sur le sujet restent insuffisantes et les études sont très hétérogènes, ce qui rend leurs résultats difficilement interprétables. La durée de l’allaitement exclusif est probablement un facteur décisif. Le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans la programmation du système immunitaire et des réactions inflammatoires. Même une dysbiose transitoire peut avoir un impact négatif. La composition du lait humain spécifique à chaque mère (profil des OS…), la nature des aliments de sevrage, l’administration d’antibiotiques, les caractéristiques du lieu de résidence… sont également des facteurs qui influencent le microbiote intestinal infantile, et il est donc difficile d’évaluer le rôle spécifique du lait maternel dans le risque de MICI. Une approche plus holistique est nécessaire pour évaluer l’impact à long terme de l’allaitement sur ces pathologies. Il est également nécessaire de mieux caractériser les divers facteurs moléculaires, biologiques… favorisant les MICI afin de déterminer les stratégies les plus efficaces de prévention et de traitement.